La mejora del procesamiento proteasomal mejora la supervivencia de una vacuna peptídica utilizada para tratar el glioblastoma.
Año de publicación:
2021
Identificación de PubMed:
34135109
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Usar el sistema inmunológico para la terapia del cáncer es un enfoque interesante que ha producido resultados impresionantes en varios tumores difíciles de tratar. Las vacunas contra el cáncer tienen el potencial de ser la inmunoterapia más eficaz, pero es necesario seguir mejorando. Para el glioblastoma, el tumor cerebral más común pero también el más mortal, descubrimos una proteína específica del tumor llamada EGFRvIII. Esto se utilizó para desarrollar una vacuna que en ensayos clínicos ha demostrado cierto éxito en el tratamiento del glioblastoma, pero se necesita una respuesta inmune más fuerte. El proteosoma es una molécula que procesa las vacunas en nuestras células. Pensamos que si podíamos mejorar el procesamiento por parte del proteosoma, esto podría aumentar la eficacia de la vacuna. Al estudiar las variaciones en la secuencia de la vacuna, mejoramos el procesamiento y la supervivencia con respecto a la vacuna original en un modelo de ratón. Utilizando la nueva tecnología que desarrollamos, luego aislamos los productos procesados del proteosoma. A su vez, demostramos que estos productos de proteasoma también eran vacunas eficaces. Estos son resultados importantes porque mostramos cómo hacer una vacuna más potente y cómo aislar los componentes activos que podrían mejorar aún más la vacunación. Estos principios podrían aplicarse a cualquier vacuna y ya hemos encontrado importantes productos de proteasoma del virus SARS-CoV-2.
Resumen científico:
A pesar de su papel esencial en la presentación de antígenos, mejorar el procesamiento proteasómico es una estrategia no explotada para mejorar las vacunas. pepVIII, una vacuna contra el cáncer dirigida a EGFRvIII, se ha probado en varios ensayos para el glioblastoma. Examinamos 20 péptidos in silico y experimentalmente, lo que demostró que una sustitución de tirosina (Y6-pepVIII) maximiza la escisión del proteosoma y la supervivencia en un modelo de tumor subcutáneo en ratones. En un modelo de glioma intracraneal, Y6-pepVIII mostró una mejora del 62 y el 31 % en la mediana de supervivencia en comparación con los animales de control y los ratones vacunados con pepVIII. La vacunación con Y6-pepVIII alteró los subconjuntos de linfocitos infiltrantes de tumores y la expresión de PD-1 en las células T intratumorales. La combinación con la terapia anti-PD-1 curó al 45% de los ratones vacunados con Y6-pepVIII, pero fue ineficaz en los ratones tratados con pepVIII. El análisis de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem de pepVIII e Y6-pepVIII digeridos con proteasoma reveló que la mayoría de los fragmentos eran similares pero más abundantes en los digestiones de Y6-pepVIII y el 77% resultó del empalme de péptidos catalizado por proteasoma (PCPS). Identificamos 10 péptidos que se unían al MHC de clase I humano y murino. Nueve eran productos de PCPS y solo un péptido era colineal con EGFRvIII, lo que indica que los fragmentos de PCPS pueden ser un componente del reconocimiento del MHC de clase I. A pesar de no ser colineal con EGFRvIII, dos de los tres productos de PCPS probados fueron capaces de aumentar la supervivencia cuando se administraron de forma independiente como vacunas. Nuestra hipótesis es que la respuesta inmune a una vacuna representa la contribución colectiva de múltiples PCPS y productos lineales. Nuestro trabajo sugiere una estrategia para aumentar el procesamiento proteasomal de una vacuna que da como resultado una respuesta inmune aumentada y una mayor supervivencia en ratones.