Inhibición fásica mejorada de GABA durante la fase de reparación del accidente cerebrovascular: un nuevo objetivo terapéutico.
Año de publicación:
2016
Identificación de PubMed:
26685158
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El accidente cerebrovascular isquémico es una de las principales causas de discapacidad grave a largo plazo que carece de terapias farmacológicas capaces de mejorar la función durante la fase de reparación del accidente cerebrovascular, que ocurre en los días o meses posteriores al inicio del accidente cerebrovascular e implica la reparación de neuronas supervivientes y el crecimiento de otras nuevas. Averiguar los mecanismos que promueven esta plasticidad neuronal es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias con una amplia ventana de tratamiento. Se informó que la inhibición de la señalización de GABA basal o tónica durante la fase de reparación mejora la recuperación funcional en ratones, lo que sugiere que el GABA desempeña un papel importante en la reparación del cerebro. Si bien el GABA inicial parece suprimir la reparación cerebral después de un accidente cerebrovascular, se sabe menos sobre el papel del GABA activo o fásico durante la fase de reparación. Observamos un aumento en la señalización fásica de GABA en ratones dentro del área alrededor del área del infarto. Además, demostramos que la mejora de la señalización fásica de GABA utilizando zolpidem, un modulador GABA positivo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), durante la fase de reparación mejoró la recuperación del accidente cerebrovascular. Estos datos identifican la mejora de la señalización del GABA fásico como una nueva estrategia terapéutica, indican el potencial del zolpidem para mejorar la recuperación y subrayan la necesidad de distinguir el papel de la señalización del GABA tónico versus el fásico en la recuperación del accidente cerebrovascular.
Resumen científico:
El accidente cerebrovascular isquémico es la principal causa de discapacidad grave a largo plazo, pero carece de terapias farmacológicas que promuevan la fase de reparación de la recuperación. Esta fase de reparación del accidente cerebrovascular ocurre días o meses después del inicio del accidente cerebrovascular e implica la reasignación del cerebro y la plasticidad dentro de la zona periinfarto. Esclarecer los mecanismos que promueven esta plasticidad es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias con una amplia ventana de tratamiento. Se informó que la inhibición de la señalización tónica (extrasináptica) de GABA durante la fase de reparación mejora la recuperación funcional en ratones, lo que sugiere que el GABA desempeña una función importante en la modulación de la reparación cerebral. Si bien el GABA tónico parece suprimir la reparación cerebral después de un accidente cerebrovascular, se sabe menos sobre el papel del GABA fásico (sináptico) durante la fase de reparación. Observamos un aumento en la señalización de GABA fásico postsináptico en ratones dentro de la corteza periinfarto específica de la capa 5; Encontramos un mayor número de sinapsis GABAérgicas que contienen la subunidad del receptor alfa1 detectadas mediante tomografía de matriz y una mayor eficacia asociada de las corrientes postsinápticas inhibidoras espontáneas y en miniatura en las neuronas piramidales. Además, demostramos que la mejora de la señalización fásica de GABA utilizando zolpidem, un modulador alostérico positivo para GABA aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), durante la fase de reparación mejoró la recuperación del comportamiento. Estos datos identifican la potenciación de la señalización del GABA fásico como una nueva estrategia terapéutica, indican el potencial del zolpidem para mejorar la recuperación y subrayan la necesidad de distinguir el papel de la señalización del GABA tónico y del fásico en la recuperación del accidente cerebrovascular.