Los retrovirus endógenos y los genes vecinos son reprimidos coordinadamente por LSD1/KDM1A.
Año de publicación:
2011
Identificación de PubMed:
21357675
Subvenciones de financiación:
- Mecanismos reguladores de genes que controlan la diferenciación de las neuronas espinales de las células hES.
- Mecanismos de la dinámica de la cromatina en potenciadores durante la diferenciación de las células ES
- Formación en Biología de Células Madre Embrionarias Humanas y Tecnologías Emergentes II
- Programa interdisciplinario de capacitación en células madre en UCSD II
- Formación en Biología de Células Madre Enbrionarias Humanas y Tecnologías Emergentes
Resumen público:
Los retrovirus endógenos (ERV) constituyen una parte sustancial de los genomas de los mamíferos, y su actividad de retrotransposición ayudó a impulsar la variación genética, pero su expresión está estrictamente regulada para evitar la amplificación sin control. Generamos una serie de mutantes de ratón y líneas de células madre embrionarias (ES) que portan alelos "eliminables" y "rescatables" de la desmetilasa específica de lisina LSD1/KDM1A. En ausencia de KDM1A, el retrovirus endógeno murino MuERV-L/MERVL se sobreexpresa y el desarrollo embrionario se detiene en la gastrulación. Varios genes celulares normalmente restringidos al período de activación del genoma cigótico (ZGA) también se regulan al alza en los mutantes Kdm1a. Sorprendentemente, muchos de estos genes celulares están flanqueados por secuencias MERVL o tienen LTR crípticas como promotores que son objetivos de la represión de KDM1A. Usando el perfil epigenético de todo el genoma de las células ES mutantes Kdm1a, demostramos que este subconjunto de genes ZGA y elementos MERVL muestra una mayor metilación de la histona H3K4, una mayor acetilación de H3K27 y una menor metilación de H3K9. Como consecuencia, las células ES mutantes Kdm1a exhiben una propensión inusual a generar tejidos extraembrionarios. Nuestros hallazgos sugieren que se utilizaron inserciones retrovirales antiguas para cooptar secuencias reguladoras dirigidas por KDM1A para el silenciamiento epigenético de los genes del destino celular durante el desarrollo embrionario temprano de mamíferos.
Resumen científico:
Los retrovirus endógenos (ERV) constituyen una parte sustancial de los genomas de los mamíferos, y su actividad de retrotransposición ayudó a impulsar la variación genética, pero su expresión está estrictamente regulada para evitar la amplificación sin control. Generamos una serie de mutantes de ratón y líneas de células madre embrionarias (ES) que portan alelos "eliminables" y "rescatables" de la desmetilasa específica de lisina LSD1/KDM1A. En ausencia de KDM1A, el retrovirus endógeno murino MuERV-L/MERVL se sobreexpresa y el desarrollo embrionario se detiene en la gastrulación. Varios genes celulares normalmente restringidos al período de activación del genoma cigótico (ZGA) también se regulan al alza en los mutantes Kdm1a. Sorprendentemente, muchos de estos genes celulares están flanqueados por secuencias MERVL o tienen LTR crípticas como promotores que son objetivos de la represión de KDM1A. Usando el perfil epigenético de todo el genoma de las células ES mutantes Kdm1a, demostramos que este subconjunto de genes ZGA y elementos MERVL muestra una mayor metilación de la histona H3K4, una mayor acetilación de H3K27 y una menor metilación de H3K9. Como consecuencia, las células ES mutantes Kdm1a exhiben una propensión inusual a generar tejidos extraembrionarios. Nuestros hallazgos sugieren que se utilizaron inserciones retrovirales antiguas para cooptar secuencias reguladoras dirigidas por KDM1A para el silenciamiento epigenético de los genes del destino celular durante el desarrollo embrionario temprano de mamíferos.