Codifica dos isoformas con funciones distintas en los cánceres.
Año de publicación:
2013
Identificación de PubMed:
24260410
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Los genes WNT codifican factores de crecimiento secretados con potentes actividades de células madre. La desregulación de la expresión y señalización de WNT se observa con frecuencia en varios tipos de cáncer, lo que hace que esta vía de señalización sea un objetivo particularmente atractivo para el tratamiento del cáncer. Aquí mostramos que un solo gen WNT, WNT5A, produce dos proteínas que tienen actividades distintas en los tumores humanos. También mostramos que estas dos isoformas WNT5A pueden tener valor pronóstico para la supervivencia de varios tipos de cáncer.
Resumen científico:
WNT5A, un miembro de la familia WNT de glicoproteínas modificadas con lípidos secretadas, es un regulador crítico de una serie de procesos de desarrollo, incluida la formación de extremidades, la morfogénesis pulmonar, el alargamiento intestinal y el desarrollo de la glándula mamaria. La expresión alterada de WNT5A se ha asociado con varios cánceres. Curiosamente, en ciertos tipos de cánceres, como las neoplasias malignas hematológicas y el carcinoma colorrectal, WNT5A se inactiva y ejerce una función supresora de tumores, mientras que en otros cánceres, como el melanoma y el carcinoma gástrico, WNT5A se sobreexpresa y promueve la progresión del tumor. El mecanismo por el cual WNT5A logra estas distintas actividades en los cánceres no se conoce bien. Aquí, proporcionamos evidencia de que el gen WNT5A produce dos isoformas de proteínas, WNT5A larga (WNT5A-L) y WNT5A corta (WNT5A-S). La secuenciación aminoterminal y un anticuerpo específico de WNT5A-L demuestran que las isoformas maduras y secretadas son distintas, y WNT5A-L porta 18 aminoácidos N-terminales adicionales. El análisis bioquímico indica que ambas proteínas purificadas son similares con respecto a su estabilidad, hidrofobicidad y actividad de señalización WNT/beta-catenina. No obstante, la modulación de estas dos isoformas de WNT5A, ya sea mediante expresión ectópica o eliminación, demuestra que ejercen actividades distintas en líneas celulares cancerosas: mientras que WNT5A-L inhibe la proliferación de líneas celulares tumorales, WNT5A-S promueve su crecimiento. Finalmente, mostramos que la expresión de estas dos isoformas WNT5A está alterada en los carcinomas de mama y de cuello uterino, así como en los tumores de neuroblastoma más agresivos. En estos cánceres, WNT5A-L frecuentemente está regulado a la baja, mientras que WNT5A-S se encuentra sobreexpresado en una fracción significativa de los tumores. En conjunto, nuestro estudio proporciona evidencia de que las distintas actividades de WNT5A en el cáncer pueden atribuirse a la producción de dos isoformas de WNT5A.