Inducción eficiente del endodermo a partir de células madre pluripotentes humanas mediante la dirección lógica de señales que controlan las bifurcaciones del linaje.

Las células madre embrionarias humanas (hESC) pueden formar todos los tipos de células del cuerpo humano. Para aprovechar su potencial terapéutico y regenerativo, debemos poder derivar con precisión una población pura de un tipo de célula humana determinado (p. ej., células hepáticas) a partir de hESC. Esta ha sido una tarea desafiante hasta la fecha, porque la diferenciación de hESC generalmente produce una población impura de varios tipos de células mezcladas, y la contaminación de linajes no deseados (p. ej., hueso) podría ser potencialmente peligroso si se trasplantan a pacientes humanos. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de métodos para diferenciar eficientemente las hESC en los tipos de células deseados en ausencia de destinos alternativos. Enfrentamos este desafío desde una perspectiva de la biología del desarrollo, es decir, reexaminando cómo se desarrollan varios tipos de células durante la embriogénesis. Durante la embriogénesis, las células madre frecuentemente pueden optar por diferenciarse en un destino celular específico u otro, y el compromiso con uno se produce a expensas del otro (la llamada "bifurcación del linaje"). La principal conclusión de nuestro estudio es que durante la diferenciación de hESC, para diferenciarlas por una vía de linaje (y no por otra), era crucial no solo proporcionar señales que impulsaran positivamente el linaje de interés, sino que era igualmente importante bloquear señales que impulsan la progresión hacia destinos alternativos. Sólo entonces las células madre podrían diferenciarse efectivamente en una población pura de un destino determinado en ausencia de otros linajes. Utilizando los principios anteriores, podríamos diferenciar eficazmente las hESC en endodermo con una pureza extremadamente alta (>99%). El endodermo es el progenitor embrionario de varios órganos internos de interés terapéutico, incluidos el hígado, el páncreas, los pulmones y los intestinos. Al poder diferenciar las hESC en poblaciones de endodermo muy puras, posteriormente pudimos diferenciar el endodermo derivado de hESC en derivados endodérmicos posteriores (incluidos los progenitores intestinales) con una eficiencia extremadamente alta. Prevemos que estas poblaciones de endodermo altamente puras allanarán el camino para generar muchos tipos de células terapéuticamente relevantes a partir de hESC y, además, las estrategias que hemos concebido para dirigir lógicamente las bifurcaciones de linaje podrían extenderse a otros linajes, de modo que podamos guiar eficazmente a las hESC. por otros caminos de linaje de interés.