Cambios dinámicos en el tiempo de replicación y la expresión genética durante la especificación del linaje de células madre pluripotentes humanas.

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Año de publicación:
2015
Autores:
Juan Carlos Rivera-Mulia, Quinton Buckley, Takayo Sasaki, Jared Zimmerman, Ruth A Didier, Kristopher Nazor, Jeanne F Loring, Zheng Lian, Sherman Weissman, Allan J Robins, Thomas C Schulz, Laura Menendez, Michael J Kulik, Stephen Dalton, Haitham Gabr, Tamer Kahveci, David M. Gilbert
Identificación de PubMed:
26055160
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Analizamos los cambios en la expresión génica a medida que las hESC se diferenciaban a lo largo de varios linajes diferentes. El análisis de las redes reguladoras transcripcionales mostró que esta clase de genes contiene fuertes reguladores de genes que sólo se expresaban durante la replicación temprana. Estos resultados proporcionan una nueva e intrigante visión de la compleja relación entre la transcripción y la regulación del tiempo de replicación durante el desarrollo humano.
Resumen científico:
La duplicación del genoma en células de mamíferos se produce en un orden temporal definido denominado programa de sincronización de replicación (RT). RT cambia dinámicamente durante el desarrollo, regulado en unidades de 400 a 800 kb denominadas dominios de replicación (RD). Los cambios en RT generalmente se coordinan con la competencia transcripcional y los cambios en la posición subnuclear. Generamos perfiles de RT de todo el genoma para 26 tipos distintos de células humanas, incluidas células primarias derivadas de células madre embrionarias (hESC) y líneas celulares establecidas que representan etapas intermedias del desarrollo del endodermo, mesodermo, ectodermo y cresta neural (NC). Identificamos grupos de RD que se replican en momentos únicos en cada etapa (firmas RT) y confirmamos la consolidación global del genoma en segmentos más grandes que se replican sincrónicamente durante la diferenciación. Sorprendentemente, los datos del transcriptoma revelaron que la correlación bien aceptada entre la replicación temprana y la actividad transcripcional estaba restringida a genes constitutivos de RT, mientras que dos tercios de los genes que cambiaron la RT durante la diferenciación se expresaron fuertemente cuando se replicaron tardíamente en uno o más tipos de células. Una inspección más cercana reveló que la transcripción de esta clase de genes frecuentemente estaba restringida al linaje en el que ocurrió el cambio de RT, pero fue inducida antes de un cambio de RT tardío a temprano y/o regulada a la baja después de un RT temprano a tardío. cambiar. El análisis de las redes reguladoras transcripcionales mostró que esta clase de genes contiene fuertes reguladores de genes que sólo se expresaban durante la replicación temprana. Estos resultados proporcionan nuevos conocimientos interesantes sobre la compleja relación entre la transcripción y la regulación de la RT durante el desarrollo humano.