Las funciones divergentes de las proteínas FUS/TLS y TDP-43 unidas a ALS se cruzan en el procesamiento de pre-ARNm largos.

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Año de publicación:
2012
Autores:
Clotilde Lagier-Tourenne, Magdalini Polymenidou, Kasey R Hutt, Anthony Q Vu, Michael Baughn, Stephanie C Huelga, Kevin M Clutario, Shuo-Chien Ling, Tiffany Y Liang, Curt Mazur, Edward Wancewicz, Aneeza S Kim, Andy Watt, Sue Freier, Geoffrey G Hicks, John Paul Donohue, Lily Shiue, C Frank Bennett, John Ravits, Don W Cleveland, Gene W Yeo
Identificación de PubMed:
23023293
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa debilitante que aparece en la edad adulta y no tiene cura. Las mutaciones en dos proteínas de unión a ARN, TDP-43 y FUS/TLS, son causantes de ELA. Las proteínas de unión a ARN interactúan con cientos o miles de objetivos de ARN. Aquí identificamos los objetivos de ARN de FUS/TLS en cerebros de ratones y validamos la relevancia de estos objetivos en neuronas y progenitores neurales derivados de células madre humanas. Encontramos un pequeño conjunto de 45 genes que están mal regulados cuando se agotan FUS/TLS o TDP-43. Respaldando una vía de pérdida de función común, vemos que algunos de estos genes también están agotados en las neuronas motoras esporádicas de pacientes con ELA que tienen agregados de TDP-43.
Resumen científico:
FUS/TLS (fusionado en sarcoma/translocado en liposarcoma) y TDP-43 están integralmente involucrados en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal. Descubrimos que FUS/TLS se une a ARN de >5,500 genes en cerebros de ratones y humanos, principalmente a través de un motivo de unión a GUGGU. Identificamos un patrón de unión en forma de diente de sierra, consistente con el depósito cotranscripcional de FUS/TLS. El agotamiento de FUS/TLS del sistema nervioso adulto alteró los niveles o el empalme de >950 ARNm, la mayoría de los cuales son distintos de los ARN que dependen de TDP-43. La abundancia de solo 45 ARN se redujo después del agotamiento de TDP-43 o FUS/TLS del cerebro de ratón, pero entre ellos se encontraban ARNm que se transcribieron a partir de genes con intrones excepcionalmente largos y que codifican proteínas que son esenciales para la integridad neuronal. Los niveles de expresión de un subconjunto de estos se redujeron después del agotamiento de TDP-43 o FUS/TLS en neuronas humanas derivadas de células madre y en neuronas motoras que contienen agregados de TDP-43 en ELA esporádica, lo que respalda una vía común de pérdida de función como una componente subyacente a la muerte de la neurona motora por una mala regulación de TDP-43 o FUS/TLS.