Corrección de mutaciones mitocondriales humanas con importación de ARN dirigida.
Año de publicación:
2012
Identificación de PubMed:
22411789
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las mutaciones en el genoma mitocondrial humano están implicadas en enfermedades neuromusculares, defectos metabólicos y envejecimiento. Desafortunadamente, sigue siendo difícil encontrar un mecanismo simple y eficiente para neutralizar las alteraciones nocivas del ADN mitocondrial (ADNmt). Aquí, informamos que una secuencia de bucle madre de 20 ribonucleótidos del ARN H1, el componente de ARN de la enzima RNasa P humana, adjunta a un ARN no importado dirige la importación del transcrito de fusión de ARN resultante a las mitocondrias humanas. La metodología es eficaz tanto para ARN no codificantes, como ARNt, como para ARNm. El componente de importación de ARN, la polinucleótido fosforilasa (PNPASE), facilita la transferencia de este ARN híbrido a la matriz mitocondrial. Además, los ARNm codificados en el núcleo para proteínas mitocondriales, como el ARNm de la proteína ribosomal mitocondrial humana S12 (MRPS12), contienen secuencias reguladoras en su región 3' no traducida (UTR) que confiere localización en la membrana externa mitocondrial, lo que se postula para ayudar en la translocación de proteínas después de la traducción. Mostramos que para algunas transcripciones codificadas mitocondriales, como COX2, no se requiere una secuencia de localización 3'-UTR para la importación de ARNm, mientras que para los ARNt codificados mitocondriales correctivos, agregar la secuencia de localización 3'-UTR fue esencial para una fusión eficiente. Translocación de transcripciones a las mitocondrias. In vivo, los defectos funcionales en la traducción del ARN mitocondrial (ARNmt) y la respiración celular se revirtieron en dos líneas de enfermedades humanas. Por lo tanto, este estudio indica que se puede dirigir una amplia gama de ARN a las mitocondrias agregando una secuencia de direccionamiento que interactúa con la PNPASE, con o sin una secuencia de localización mitocondrial, lo que proporciona un enfoque general interesante para superar los trastornos genéticos mitocondriales.
Resumen científico:
Las mutaciones en el genoma mitocondrial humano están implicadas en enfermedades neuromusculares, defectos metabólicos y envejecimiento. Desafortunadamente, sigue siendo difícil encontrar un mecanismo simple y eficiente para neutralizar las alteraciones nocivas del ADN mitocondrial (ADNmt). Aquí, informamos que una secuencia de bucle madre de 20 ribonucleótidos del ARN H1, el componente de ARN de la enzima RNasa P humana, adjunta a un ARN no importado dirige la importación del transcrito de fusión de ARN resultante a las mitocondrias humanas. La metodología es eficaz tanto para ARN no codificantes, como ARNt, como para ARNm. El componente de importación de ARN, la polinucleótido fosforilasa (PNPASE), facilita la transferencia de este ARN híbrido a la matriz mitocondrial. Además, los ARNm codificados en el núcleo para proteínas mitocondriales, como el ARNm de la proteína ribosomal mitocondrial humana S12 (MRPS12), contienen secuencias reguladoras en su región 3' no traducida (UTR) que confiere localización en la membrana externa mitocondrial, lo que se postula para ayudar en la translocación de proteínas después de la traducción. Mostramos que para algunas transcripciones codificadas mitocondriales, como COX2, no se requiere una secuencia de localización 3'-UTR para la importación de ARNm, mientras que para los ARNt codificados mitocondriales correctivos, agregar la secuencia de localización 3'-UTR fue esencial para una fusión eficiente. Translocación de transcripciones a las mitocondrias. In vivo, los defectos funcionales en la traducción del ARN mitocondrial (ARNmt) y la respiración celular se revirtieron en dos líneas de enfermedades humanas. Por lo tanto, este estudio indica que se puede dirigir una amplia gama de ARN a las mitocondrias agregando una secuencia de direccionamiento que interactúa con la PNPASE, con o sin una secuencia de localización mitocondrial, lo que proporciona un enfoque general interesante para superar los trastornos genéticos mitocondriales.