Análisis genómico integral e integrador de gliomas difusos de grado inferior.

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Año de publicación:
2015
Autores:
Daniel J Brat, Roel G W Verhaak, Kenneth D Aldape, W K Alfred Yung, Sofie R Salama, Lee A D Cooper, Esther Rheinbay, C Ryan Miller, Mark Vitucci, Olena Morozova, A Gordon Robertson, Houtan Noushmehr, Peter W Laird, Andrew D Cherniack, Rehan Akbani, Jason T Huse, Giovanni Ciriello, Laila M Poisson, Jill S Barnholtz-Sloan, Mitchel S Berger, Cameron Brennan, Rivka R Colen, Howard Colman, Adam E Flanders, Caterina Giannini, Mia Grifford, Antonio Iavarone, Rajan Jain, Isaac Joseph, Jaegil Kim, Katayoon Kasaian, Tom Mikkelsen, Bradley A Murray, Brian Patrick O'Neill, Lior Pachter, Donald W Parsons, Carrie Sougnez, Erik P Sulman, Scott R Vandenberg, Erwin G Van Meir, Andreas von Deimling, Hailei Zhang, Daniel Crain, Kevin Lau, David Mallery, Scott Morris, Joseph Paulauskis, Robert Penny, Troy Shelton, Mark Sherman, Peggy Yena, Aaron Black, Jay Bowen, Katie Dicostanzo, Julie Gastier-Foster, Kristen M Leraas, Tara M Lichtenberg, Christopher R Pierson, Nilsa C Ramirez, Cynthia Taylor, Stephanie Weaver, Lisa Wise, Erik Zmuda, Tanja Davidsen, John A Demchok, Greg Eley, Martin L Ferguson, Carolyn M Hutter, Kenna R Mills Shaw, Bradley A Ozenberger, Margi Sheth, Heidi J Sofia, Roy Tarnuzzer, Zhining Wang, Liming Yang, Jean Claude Zenklusen, Brenda Ayala, Julien Baboud, Sudha Chudamani, Mark A Jensen, Jia Liu, Todd Pihl, Rohini Raman, Yunhu Wan, Ye Wu, Adrian Ally, J Todd Auman, Miruna Balasundaram, Saianand Balu, Stephen B Baylin, Rameen Beroukhim, Moiz S Bootwalla, Reanne Bowlby, Christopher A Bristow, Denise Brooks, Yaron Butterfield, Rebecca Carlsen, Scott Carter, Lynda Chin, Andy Chu, Eric Chuah, Kristian Cibulskis, Amanda Clarke, Simon G Coetzee, Noreen Dhalla, Tim Fennell, Sheila Fisher, Stacey Gabriel, Gad Getz, Richard Gibbs, Ranabir Guin, Angela Hadjipanayis, D Neil Hayes, Toshinori Hinoue, Katherine Hoadley, Robert A Holt, Alan P Hoyle, Stuart R Jefferys, Steven Jones, Corbin D Jones, Raju Kucherlapati, Phillip H Lai, Eric Lander, Semin Lee, Lee Lichtenstein, Yussanne Ma, Dennis T Maglinte, Harshad S Mahadeshwar, Marco A Marra, Michael Mayo, Shaowu Meng, Matthew L Meyerson, Piotr A Mieczkowski, Richard A Moore, Lisle E Mose, Andrew J Mungall, Angeliki Pantazi, Michael Parfenov, Peter J Park, Joel S Parker, Charles M Perou, Alexei Protopopov, Xiaojia Ren, Jeffrey Roach, Thais S Sabedot, Jacqueline Schein, Steven E Schumacher, Jonathan G Seidman, Sahil Seth, Hui Shen, Janae V Simons, Payal Sipahimalani, Matthew G Soloway, Xingzhi Song, Huandong Sun, Barbara Tabak, Angela Tam, Donghui Tan, Jiabin Tang, Nina Thiessen, Timothy Jr Triche, David J Van Den Berg, Umadevi Veluvolu, Scot Waring, Daniel J Weisenberger, Matthew D Wilkerson, Tina Wong, Junyuan Wu, Liu Xi, Andrew W Xu, Lixing Yang, Travis I Zack, Jianhua Zhang, B Arman Aksoy, Harindra Arachchi, Chris Benz, Brady Bernard, Daniel Carlin, Juok Cho, Daniel DiCara, Scott Frazer, Gregory N Fuller, JianJiong Gao, Nils Gehlenborg, David Haussler, David I Heiman, Lisa Iype, Anders Jacobsen, Zhenlin Ju, Sol Katzman, Hoon Kim, Theo Knijnenburg, Richard Bailey Kreisberg, Michael S Lawrence, William Lee, Kalle Leinonen, Pei Lin, Shiyun Ling, Wenbin Liu, Yingchun Liu, Yuexin Liu, Yiling Lu, Gordon Mills, Sam Ng, Michael S Noble, Evan Paull, Arvind Rao, Sheila Reynolds, Gordon Saksena, Zack Sanborn, Chris Sander, Nikolaus Schultz, Yasin Senbabaoglu, Ronglai Shen, Ilya Shmulevich, Rileen Sinha, Josh Stuart, S Onur Sumer, Yichao Sun, Natalie Tasman, Barry S Taylor, Doug Voet, Nils Weinhold, John N Weinstein, Da Yang, Kosuke Yoshihara, Siyuan Zheng, Wei Zhang, Lihua Zou, Ty Abel, Sara Sadeghi, Mark L Cohen, Jenny Eschbacher, Eyas M Hattab, Aditya Raghunathan, Matthew J Schniederjan, Dina Aziz, Gene Barnett, Wendi Barrett, Darell D Bigner, Lori Boice, Cathy Brewer, Chiara Calatozzolo, Benito Campos, Carlos Gilberto Jr Carlotti, Timothy A Chan, Lucia Cuppini, Erin Curley, Stefania Cuzzubbo, Karen Devine, Francesco DiMeco, Rebecca Duell, J Bradley Elder, Ashley Fehrenbach, Gaetano Finocchiaro, William Friedman, Jordonna Fulop, Johanna Gardner, Beth Hermes, Christel Herold-Mende, Christine Jungk, Ady Kendler, Norman L Lehman, Eric Lipp, Ouida Liu, Randy Mandt, Mary McGraw, Roger Mclendon, Christopher McPherson, Luciano Neder, Phuong Nguyen, Ardene Noss, Raffaele Nunziata, Quinn T Ostrom, Cheryl Palmer, Alessandro Perin, Bianca Pollo, Alexander Potapov, Olga Potapova, W Kimryn Rathmell, Daniil Rotin, Lisa Scarpace, Cathy Schilero, Kelly Senecal, Kristen Shimmel, Vsevolod Shurkhay, Suzanne Sifri, Rosy Singh, Andrew E Sloan, Kathy Smolenski, Susan M Staugaitis, Ruth Steele, Leigh Thorne, Daniela P C Tirapelli, Andreas Unterberg, Mahitha Vallurupalli, Yun Wang, Ronald Warnick, Felicia Williams, Yingli Wolinsky, Sue Bell, Mara Rosenberg, Chip Stewart, Franklin Huang, Jonna L Grimsby, Amie J Radenbaugh, Jianan Zhang
Identificación de PubMed:
26061751
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Los gliomas difusos de grado bajo e intermedio (gliomas de grados II y III de la Organización Mundial de la Salud) son tumores cerebrales cancerosos que generalmente ocurren en adultos más jóvenes. Estas enfermedades tienen un comportamiento clínico muy variable que no se puede predecir adecuadamente sobre la base de los métodos de diagnóstico más modernos, que incluyen observar las células tumorales bajo el microscopio para clasificar las enfermedades en astrocitomas, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas. Esta estrategia diagnóstica puede ser subjetiva y puede variar según el observador, contribuyendo a la incertidumbre durante el diagnóstico. Algunos gliomas crecen lentamente; otros progresan rápidamente a glioblastomas muy agresivos y, a menudo, no está claro qué paciente tendrá qué curso de la enfermedad. Para el estudio actual, los miembros del Grupo de Trabajo de Análisis del Atlas del Genoma del Cáncer intentaron categorizar los gliomas de grado inferior utilizando un perfil integrado de secuencias de ADN y ARN, junto con otros análisis genómicos en muestras de casi 300 individuos con gliomas de grado inferior. El enfoque estableció clasificaciones más confiables que el enfoque de microscopía tradicional. En particular, estos datos moleculares combinados clasificaron las formas bajas e intermedias de astrocitoma, oligoastrocitoma y oligodendroglioma en tres grupos moleculares principales, definidos en gran medida por características genéticas, incluidas las mutaciones del gen IDH1/2, la codeleción de los cromosomas 1 y 19, y las mutaciones TP53. . Estos resultados apuntan a la posibilidad de clasificar los gliomas de grado inferior en la clínica utilizando un pequeño conjunto de biomarcadores informativos que pueden examinarse utilizando el ADN tumoral. Los perfiles moleculares integrados para tumores y muestras normales coincidentes de 293 individuos con glioma de grado II y grado III también proporcionaron una visión más clara de los subtipos molecularmente definidos que contienen estas alteraciones. En particular, los tumores que contienen mutaciones IDH podrían subclasificarse aún más dependiendo de la presencia o ausencia de la codeleción de los cromosomas 1 y 19. Los oligodendrogliomas casi siempre contenían mutaciones IDH y la deleción 1p/19q, lo que sugiere que estas mutaciones pueden definir molecularmente ese subtipo. Los genes mutados con mayor frecuencia en ese subtipo incluyeron NOTCH1, FUBP1 y CIC. Los tumores con mutación IDH y eliminación de 1p/19q también tendían a contener alteraciones que afectaban la región que regula la cantidad del gen codificante de la telomerasa TERT, aumentando la expresión y la actividad de esta molécula, importante para las divisiones de las células cancerosas. Por otro lado, los tumores del subtipo de astrocitoma frecuentemente portaban mutaciones IDH en combinación con TP53 y los fallos del gen ATRX, mientras que los tumores que carecían de mutaciones IDH definían un subtipo agresivo con algunas similitudes genéticas y clínicas con el tumor cerebral más agresivo, el glioblastoma. El estudio informará cómo los médicos definen y tratan los gliomas de grado II y III.
Resumen científico:
ANTECEDENTES: Los gliomas difusos de grado bajo e intermedio (que en conjunto constituyen los gliomas de grado inferior, grados II y III de la Organización Mundial de la Salud) tienen un comportamiento clínico muy variable que no se predice adecuadamente en función de la clase histológica. Algunos son indolentes; otros progresan rápidamente a glioblastoma. La incertidumbre se ve agravada por la variabilidad interobservador en el diagnóstico histológico. Las mutaciones en IDH, TP53 y ATRX y la codeleción de los brazos cromosómicos 1p y 19q (codeleción 1p/19q) se han implicado como marcadores clínicamente relevantes de gliomas de grado inferior. MÉTODOS: Realizamos análisis de todo el genoma de 293 gliomas de grado inferior de adultos, incorporando la secuencia del exoma, el número de copias de ADN, la metilación del ADN, la expresión de ARN mensajero, la expresión de microARN y la expresión de proteínas dirigidas. Estos datos se integraron y probaron para determinar su correlación con los resultados clínicos. RESULTADOS: La agrupación no supervisada de mutaciones y datos de plataformas de ARN, número de copias de ADN y metilación de ADN descubrió una clasificación concordante de tres subtipos sólidos, no superpuestos y con importancia pronóstica de glioma de grado inferior que fueron capturados con mayor precisión por IDH, 1p/19q. y estado de TP53 que por clase histológica. Los pacientes que tenían gliomas de grado inferior con una mutación IDH y codeleción 1p/19q tuvieron los resultados clínicos más favorables. Sus gliomas albergaban mutaciones en CIC, FUBP1, NOTCH1 y el promotor TERT. Casi todos los gliomas de grado inferior con mutaciones IDH y sin codeleción 1p/19q tenían mutaciones en TP53 (94%) e inactivación de ATRX (86%). La gran mayoría de los gliomas de grado inferior sin una mutación IDH tenían aberraciones genómicas y un comportamiento clínico sorprendentemente similar a los encontrados en el glioblastoma primario. CONCLUSIONES: La integración de datos de todo el genoma de múltiples plataformas delineó tres clases moleculares de gliomas de grado inferior que eran más concordantes con el estado de IDH, 1p/19q y TP53 que con la clase histológica. Los gliomas de grado inferior con una mutación IDH tenían codeleción 1p/19q o portaban una mutación TP53. La mayoría de los gliomas de grado inferior sin una mutación IDH eran molecular y clínicamente similares al glioblastoma. (Financiado por los Institutos Nacionales de Salud).