El factor de remodelación de cromatina Mll1 es esencial para la neurogénesis a partir de células madre neurales posnatales.

Los mecanismos epigenéticos que mantienen la neurogénesis a lo largo de la vida adulta siguen siendo poco conocidos. Los productos genéticos del grupo Trithorax (trxG) y del grupo Polycomb (PcG) son parte de un sistema de remodelación de la cromatina conservado evolutivamente que activa o silencia la expresión génica, respectivamente. Aunque se ha demostrado que el miembro de PcG, Bmi1, es necesario para la autorrenovación posnatal de las células madre neurales, el papel de los genes trxG sigue siendo desconocido. Aquí mostramos que el miembro trxG Mll1 (leucemia de linaje mixto 1) es necesario para la neurogénesis en el cerebro posnatal del ratón. Las células madre neurales de la zona subventricular deficientes en Mll1 sobreviven, proliferan y se diferencian eficientemente en linajes gliales; sin embargo, la diferenciación neuronal está gravemente alterada. En las células con deficiencia de Mll1, se conserva la expresión proneural temprana de Mash1 (también conocida como Ascl1) y Olig2 gliogénica, pero no se expresa Dlx2, un regulador clave de la neurogénesis de la zona subventricular. La sobreexpresión de Dlx2 puede rescatar la neurogénesis en células deficientes en Mll1. La inmunoprecipitación de cromatina demuestra que Dlx2 es un objetivo directo de MLL en las células de la zona subventricular. Al diferenciar las células de la zona subventricular de tipo salvaje, los loci Mash1, Olig2 y Dlx2 tienen altos niveles de histona 3 trimetilada en lisina 4 (H3K4me3), lo que coincide con su transcripción. Por el contrario, en las células de la zona subventricular con deficiencia de Mll1, la cromatina en Dlx2 está marcada de forma bivalente tanto por H3K4me3 como por la histona 3 trimetilada en la lisina 27 (H3K27me3), y el gen Dlx2 no se activa adecuadamente. Estos datos respaldan un modelo en el que se requiere Mll1 para resolver loci bivalentes silenciados clave en los precursores neuronales posnatales del estado transcrito activamente para la inducción de la neurogénesis, pero no para la gliogénesis.