El regulador de la cromatina Brg1 suprime la formación de neoplasia mucinosa papilar intraductal y adenocarcinoma ductal pancreático.

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Año de publicación:
2014
Autores:
Guido von Figura, Akihisa Fukuda, Nilotpal Roy, Muluye E Liku, John P Morris Iv, Grace E Kim, Holger A Russ, Matthew A Firpo, Sean J Mulvihill, David W Dawson, Jorge Ferrer, William F Mueller, Anke Busch, Klemens J Hertel, Matías Hebrok
Identificación de PubMed:
24561622
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) se desarrolla a través de distintas lesiones precursoras, que incluyen la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) y la neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN). Sin embargo, las características genéticas que resultan en PDA asociado a IPMN (IPMN-PDA) versus PDA asociado a PanIN (PanIN-PDA) se desconocen en gran medida. Aquí encontramos que la pérdida de Brg1, una subunidad central de los complejos de remodelación de cromatina SWI/SNF, coopera con el Kras oncogénico para formar lesiones neoplásicas quísticas que se asemejan a la IPMN humana y progresan a PDA. Aunque IPMN-PDA nulo de Brg1 se desarrolla rápidamente, posee un perfil transcripcional distinto en comparación con PanIN-PDA impulsado por Kras mutante y la eliminación de p53 hemicigota. IPMN-PDA también es menos letal, lo que refleja las tendencias de pronóstico en pacientes con CAP. Además, la eliminación de Brg1 inhibe el desarrollo de PanIN dependiente de Kras a partir de células acinares adultas, pero promueve la transformación preneoplásica impulsada por Kras en células de conductos adultas. Por lo tanto, este estudio implica a Brg1 como un determinante de la tumorigénesis pancreática impulsada por Kras dependiente del contexto y sugiere que la remodelación de la cromatina puede ser la base del desarrollo de distintos subconjuntos de PDA.
Resumen científico:
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) se desarrolla a través de distintas lesiones precursoras, que incluyen la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) y la neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN). Sin embargo, las características genéticas que resultan en PDA asociado a IPMN (IPMN-PDA) versus PDA asociado a PanIN (PanIN-PDA) se desconocen en gran medida. Aquí encontramos que la pérdida de Brg1, una subunidad central de los complejos de remodelación de cromatina SWI/SNF, coopera con el Kras oncogénico para formar lesiones neoplásicas quísticas que se asemejan a la IPMN humana y progresan a PDA. Aunque IPMN-PDA nulo de Brg1 se desarrolla rápidamente, posee un perfil transcripcional distinto en comparación con PanIN-PDA impulsado por Kras mutante y la eliminación de p53 hemicigota. IPMN-PDA también es menos letal, lo que refleja las tendencias de pronóstico en pacientes con CAP. Además, la eliminación de Brg1 inhibe el desarrollo de PanIN dependiente de Kras a partir de células acinares adultas, pero promueve la transformación preneoplásica impulsada por Kras en células de conductos adultas. Por lo tanto, este estudio implica a Brg1 como un determinante de la tumorigénesis pancreática impulsada por Kras dependiente del contexto y sugiere que la remodelación de la cromatina puede ser la base del desarrollo de distintos subconjuntos de PDA.