Corrección celular autónoma de cromosomas en anillo en células madre pluripotentes inducidas por humanos.
Año de publicación:
2014
Identificación de PubMed:
24413397
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Los cromosomas en anillo son aberraciones estructurales comúnmente asociadas con defectos de nacimiento, discapacidades mentales y retraso del crecimiento. Los anillos se forman después de la fusión de los brazos largo y corto de un cromosoma y, a veces, se asocian con grandes deleciones terminales. Debido a la gravedad de estas grandes aberraciones que pueden afectar a múltiples genes contiguos, no se han propuesto estrategias terapéuticas posibles para los trastornos de los cromosomas en anillo. Durante la división celular, los cromosomas en anillo pueden exhibir un comportamiento inestable que conduce a la producción continua de progenie aneuploide con baja viabilidad y alta tasa de muerte celular. Las consecuencias generales de esta inestabilidad cromosómica han sido en gran medida inexploradas en sistemas modelo experimentales. Aquí generamos células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) a partir de fibroblastos de pacientes que contienen cromosomas en anillo con grandes deleciones y descubrimos que las células reprogramadas perdieron el cromosoma anormal y duplicaron el homólogo de tipo salvaje a través del mecanismo de disomía uniparental compensatoria (UPD). Las iPSC cariotípicamente normales con isodisomía para el cromosoma corregido superaron las poblaciones aneuploides coexistentes, lo que permitió un aislamiento rápido y eficiente de las iPSC derivadas de pacientes sin la aberración cromosómica original. Nuestros resultados sugieren una función fundamentalmente diferente para la reprogramación celular como medio de "terapia cromosómica" para revertir la pérdida de función combinada en muchos genes en células con aberraciones a gran escala que involucran estructuras de anillos. Además, nuestro trabajo proporciona un sistema celular humano experimentalmente manejable para estudiar los mecanismos de control del número cromosómico, que es de importancia crítica para el desarrollo y las enfermedades humanas.
Resumen científico:
Los cromosomas en anillo son aberraciones estructurales comúnmente asociadas con defectos de nacimiento, discapacidades mentales y retraso del crecimiento. Los anillos se forman después de la fusión de los brazos largo y corto de un cromosoma y, a veces, se asocian con grandes deleciones terminales. Debido a la gravedad de estas grandes aberraciones que pueden afectar a múltiples genes contiguos, no se han propuesto estrategias terapéuticas posibles para los trastornos de los cromosomas en anillo. Durante la división celular, los cromosomas en anillo pueden exhibir un comportamiento inestable que conduce a la producción continua de progenie aneuploide con baja viabilidad y alta tasa de muerte celular. Las consecuencias generales de esta inestabilidad cromosómica han sido en gran medida inexploradas en sistemas modelo experimentales. Aquí generamos células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) a partir de fibroblastos de pacientes que contienen cromosomas en anillo con grandes deleciones y descubrimos que las células reprogramadas perdieron el cromosoma anormal y duplicaron el homólogo de tipo salvaje a través del mecanismo de disomía uniparental compensatoria (UPD). Las iPSC cariotípicamente normales con isodisomía para el cromosoma corregido superaron las poblaciones aneuploides coexistentes, lo que permitió un aislamiento rápido y eficiente de las iPSC derivadas de pacientes sin la aberración cromosómica original. Nuestros resultados sugieren una función fundamentalmente diferente para la reprogramación celular como medio de "terapia cromosómica" para revertir la pérdida de función combinada en muchos genes en células con aberraciones a gran escala que involucran estructuras de anillos. Además, nuestro trabajo proporciona un sistema celular humano experimentalmente manejable para estudiar los mecanismos de control del número cromosómico, que es de importancia crítica para el desarrollo y las enfermedades humanas.