La supresión del tumor BRCA1 se produce a través del silenciamiento mediado por heterocromatina.
Año de publicación:
2011
Identificación de PubMed:
21901007
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las mutaciones en el gen supresor de tumores BRCA1 conducen al cáncer de mama y/o de ovario. Aquí mostramos que la pérdida de Brca1 en ratones da como resultado una desrepresión transcripcional del ADN satélite repetido en tándem. La deficiencia de Brca1 se acompaña de una reducción de las regiones de ADN condensadas en el genoma y la pérdida de la ubiquitilación de la histona H2A en las repeticiones del satélite. BRCA1 se une a regiones de ADN satélite y ubiquitila H2A in vivo. La expresión ectópica de H2A fusionada con ubiquitina revierte los efectos de la pérdida de BRCA1, lo que indica que BRCA1 mantiene la estructura de heterocromatina a través de la ubiquitilación de la histona H2A. La desrepresión del ADN satélite también se observó en cánceres de mama con deficiencia de BRCA1 en ratones y humanos. La expresión ectópica del ADN satélite puede fenocopiar la pérdida de BRCA1 en la amplificación del centrosoma, los defectos del punto de control del ciclo celular, el daño del ADN y la inestabilidad genómica. Proponemos que el papel de BRCA1 en el mantenimiento de la integridad global de la heterocromatina explica muchas de sus funciones supresoras de tumores.
Resumen científico:
Las mutaciones en el gen supresor de tumores BRCA1 conducen al cáncer de mama y/o de ovario. Aquí mostramos que la pérdida de Brca1 en ratones da como resultado una desrepresión transcripcional del ADN satélite repetido en tándem. La deficiencia de Brca1 se acompaña de una reducción de las regiones de ADN condensadas en el genoma y la pérdida de la ubiquitilación de la histona H2A en las repeticiones del satélite. BRCA1 se une a regiones de ADN satélite y ubiquitila H2A in vivo. La expresión ectópica de H2A fusionada con ubiquitina revierte los efectos de la pérdida de BRCA1, lo que indica que BRCA1 mantiene la estructura de heterocromatina a través de la ubiquitilación de la histona H2A. La desrepresión del ADN satélite también se observó en cánceres de mama con deficiencia de BRCA1 en ratones y humanos. La expresión ectópica del ADN satélite puede fenocopiar la pérdida de BRCA1 en la amplificación del centrosoma, los defectos del punto de control del ciclo celular, el daño del ADN y la inestabilidad genómica. Proponemos que el papel de BRCA1 en el mantenimiento de la integridad global de la heterocromatina explica muchas de sus funciones supresoras de tumores.