Las variantes patogénicas bialélicas en COX11 se asocian con una encefalopatía mitocondrial de inicio infantil.

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Año de publicación:
2022
Autores:
Rocio Rius, Neal K Bennett, Kaustuv Bhattacharya, Lisa G Riley, Zafer Yuksel, Luke E Formosa, Alison G Compton, Russell C Dale, Mark J Cowley, Velimir Gayevskiy, Saeed M Al Tala, Abdulrahman A Almehery, Michael T Ryan, David R Thorburn, Ken Nakamura, John Christodoulou
Identificación de PubMed:
36030551
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las enfermedades mitocondriales primarias son un grupo de trastornos genética y clínicamente heterogéneos resultantes de defectos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). COX11 codifica una chaperona de cobre que participa en el ensamblaje del complejo IV y no se ha relacionado previamente con enfermedades humanas. En un estudio anterior, identificamos que la eliminación de la COX11 disminuía el trifosfato de adenosina (ATP) celular derivado de la respiración, y que los niveles de ATP podrían restablecerse con la suplementación con coenzima Q(10) (CoQ(10)). Este hallazgo es sorprendente ya que la COX11 no tiene ningún papel conocido en la biosíntesis de CoQ(10). Aquí, informamos una nueva asociación gen-enfermedad mediante la identificación de variantes patogénicas bialélicas en COX11 asociadas con encefalopatías mitocondriales de inicio infantil en dos familias no relacionadas utilizando la secuenciación del trio genoma y el exoma. Los estudios funcionales mostraron que los fibroblastos COX11 mutantes tenían niveles reducidos de ATP que podrían ser rescatados por CoQ(10). Estos resultados no sólo sugieren que las variantes de COX11 causan defectos en la producción de energía, sino que también revelan una posible estrategia terapéutica metabólica para pacientes con variantes de COX11.
Resumen científico:
Las enfermedades mitocondriales primarias son un grupo de trastornos genética y clínicamente heterogéneos resultantes de defectos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). COX11 codifica una chaperona de cobre que participa en el ensamblaje del complejo IV y no se ha relacionado previamente con enfermedades humanas. En un estudio anterior, identificamos que la eliminación de la COX11 disminuía el trifosfato de adenosina (ATP) celular derivado de la respiración, y que los niveles de ATP podrían restablecerse con la suplementación con coenzima Q(10) (CoQ(10)). Este hallazgo es sorprendente ya que la COX11 no tiene ningún papel conocido en la biosíntesis de CoQ(10). Aquí, informamos una nueva asociación gen-enfermedad mediante la identificación de variantes patogénicas bialélicas en COX11 asociadas con encefalopatías mitocondriales de inicio infantil en dos familias no relacionadas utilizando la secuenciación del trio genoma y el exoma. Los estudios funcionales mostraron que los fibroblastos COX11 mutantes tenían niveles reducidos de ATP que podrían ser rescatados por CoQ(10). Estos resultados no sólo sugieren que las variantes de COX11 causan defectos en la producción de energía, sino que también revelan una posible estrategia terapéutica metabólica para pacientes con variantes de COX11.