Fenotipo anefrogénico inducido por la desactivación del gen SALL1 en cerdos.

El trasplante de órganos se encuentra entre los tratamientos más eficaces para mejorar la calidad de vida (CV) en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD). Sin embargo, la escasez crónica de riñones de donantes no deja a muchos pacientes con ESRD otra opción que someterse a un tratamiento continuo de diálisis, lo que se asocia con una mala calidad de vida, altos costos médicos y riesgo de complicaciones. Para combatir la escasez de órganos en la medicina de trasplantes, se ha propuesto una estrategia novedosa para generar órganos humanos a partir de células madre pluripotentes exógenas utilizando los mecanismos de desarrollo de embriones/fetos de cerdo. Los cerdos genéticamente modificados a los que les faltan órganos específicos son elementos clave en esta estrategia. En este estudio, demostramos la viabilidad de utilizar un enfoque de edición del genoma para generar fetos anefrogénicos en un modelo de cerdo genéticamente modificado. La eliminación de SALL1 (KO) se indujo con éxito inyectando moléculas de edición del genoma en el citoplasma de cigotos de cerdo, lo que generó el fenotipo anefrogénico. Se observó una expresión extinguida de SALL1 y una marcada disgenesia de las estructuras de nefrona en el tejido renal rudimentario de los fetos SALL1-KO. Las mutaciones KO bialélicas del gen diana indujeron defectos nefrogénicos; sin embargo, las mutaciones bialélicas que implican pequeñas deleciones en el marco no indujeron el fenotipo anefrogénico. A través de la producción de progenie F1 a partir de cerdos fundadores mutantes, identificamos mutaciones que podrían inducir de manera confiable el fenotipo anefrogénico y, por lo tanto, establecimos una línea de cerdos fértiles con mutación SALL1. Nuestro estudio sienta una base técnica importante para la realización de la regeneración del riñón humano mediante el uso de un nicho de desarrollo vacío en fetos de cerdo.