El envejecimiento de la matriz extracelular del músculo esquelético impulsa una conversión fibrogénica de células madre.
Año de publicación:
2017
Identificación de PubMed:
28371268
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La disminución relacionada con la edad en la reparación del músculo esquelético después de una lesión se ha atribuido a la disfunción de las células madre del músculo residente. En animales viejos, las células madre musculares muestran una mayor tendencia a dar lugar a células que conducen a la formación de cicatrices. Esto conduce a la pérdida de la integridad muscular y a una alteración de la recuperación funcional después de una lesión. En este estudio, investigamos el efecto directo de la matriz exterior de las células madre sobre su capacidad para dar lugar a una descendencia adecuada. La caracterización de la matriz revela una disminución de la plasticidad de estas estructuras y un endurecimiento muscular con la edad. Las alteraciones relacionadas con la edad en estas proteínas de la matriz alteran directamente las respuestas de las células madre musculares al daño muscular. Pudimos modular la función de las células madre musculares exponiéndolas a una matriz que se asemeja al entorno de animales jóvenes o viejos. También hemos identificado importantes factores proteicos y vías de señalización que regulan la interacción entre las células madre musculares y el entorno exterior. Estos hallazgos proporcionan información valiosa sobre cómo las células madre musculares se comunican con el entorno circundante.
Resumen científico:
La disminución de la regeneración del músculo esquelético relacionada con la edad se ha atribuido a la disfunción de las células madre musculares (MuSC). Las MuSC envejecidas muestran una conversión fibrogénica, lo que provoca fibrosis y una recuperación deficiente después de una lesión. Aunque los estudios han demostrado la influencia de las características del sustrato in vitro en el destino de las células madre, no se ha investigado si el envejecimiento de la matriz extracelular (MEC) afecta el comportamiento de las células madre y cómo lo hace. Aquí, investigamos el efecto directo de la ECM del músculo envejecido sobre la especificación del linaje MuSC. La cuantificación de la topología de la ECM y las propiedades mecánicas de los músculos revela una disminución de la tortuosidad del colágeno y la rigidez de los músculos con el aumento de la edad. Las alteraciones de la ECM relacionadas con la edad interrumpen directamente las respuestas de las MuSC, y las MuSC sembradas ex vivo en construcciones de ECM descelularizadas derivadas de músculos envejecidos muestran una mayor expresión de marcadores fibrogénicos y una disminución de la miogenicidad, en comparación con las MuSC sembradas en ECM jóvenes. Esta conversión fibrogénica se recapitula in vitro cuando las MuSC se siembran directamente en matrices elaboradas por fibroblastos envejecidos. En comparación con los fibroblastos jóvenes, los fibroblastos aislados de músculos envejecidos muestran niveles nucleares aumentados de los mecanosensores, proteína asociada a Sí (YAP)/coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ (TAZ), consistente con la exposición a un microambiente rígido in vivo. En consecuencia, el preacondicionamiento de fibroblastos jóvenes sembrándolos en un sustrato diseñado para imitar la rigidez del músculo envejecido aumenta la translocación nuclear YAP/TAZ y promueve la secreción de una matriz que favorece la fibrogénesis de MuSC. Los hallazgos aquí sugieren que un aumento en la rigidez muscular relacionado con la edad impulsa la expresión patógena de proteínas matricelulares mediada por YAP/TAZ por parte de los fibroblastos, lo que en última instancia altera el destino de MuSC.