Ritmo acelerado de neurogénesis cortical en el síndrome de Down.

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Año de publicación:
2025
Autores:
Jingwen W Ding, Chang N Kim, Marilyn R Steyert, Andrew T Yuan, David Shin, Dimitar Ivanov, Tomasz J Nowakowski, Alex A Pollen
Identificación de PubMed:
41256555
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El síndrome de Down (SD), causado por la trisomía 21 (TS21), es la causa genética más común de discapacidad intelectual(1,2). Las repercusiones neurológicas del SD se manifiestan inicialmente durante el desarrollo prenatal a través de una menor proliferación de células madre neurales de la glía radial (GR), una reducción del volumen cortical y un desequilibrio en los tipos de células corticales(3-6). Sin embargo, los mecanismos de desarrollo que subyacen a la neurogénesis cortical alterada en el SD siguen siendo desconocidos. En este estudio, mediante el rastreo de linaje de alto rendimiento en cultivos organotípicos, demostramos que el TS21 acelera la progresión del linaje de la GR, impulsando la producción prematura de neuronas inhibidoras corticales (IN) y oligodendrocitos. El acoplamiento de linaje somático conecta el ritmo neurogénico desregulado con la composición celular alterada en el cerebro adulto con SD. Finalmente, la expresión diferencial resuelta por linaje revela respuestas elevadas al interferón, específicamente en la GR sesgada a la producción de IN. En conjunto, nuestros hallazgos vinculan las anomalías genómicas del TS21 con vías moleculares candidatas y mecanismos de desarrollo que alteran el panorama celular en el SD con relevancia terapéutica.
Resumen científico:
El síndrome de Down (SD), causado por la trisomía 21 (TS21), es la causa genética más común de discapacidad intelectual(1,2). Las repercusiones neurológicas del SD se manifiestan inicialmente durante el desarrollo prenatal a través de una menor proliferación de células madre neurales de la glía radial (GR), una reducción del volumen cortical y un desequilibrio en los tipos de células corticales(3-6). Sin embargo, los mecanismos de desarrollo que subyacen a la neurogénesis cortical alterada en el SD siguen siendo desconocidos. En este estudio, mediante el rastreo de linaje de alto rendimiento en cultivos organotípicos, demostramos que el TS21 acelera la progresión del linaje de la GR, impulsando la producción prematura de neuronas inhibidoras corticales (IN) y oligodendrocitos. El acoplamiento de linaje somático conecta el ritmo neurogénico desregulado con la composición celular alterada en el cerebro adulto con SD. Finalmente, la expresión diferencial resuelta por linaje revela respuestas elevadas al interferón, específicamente en la GR sesgada a la producción de IN. En conjunto, nuestros hallazgos vinculan las anomalías genómicas del TS21 con vías moleculares candidatas y mecanismos de desarrollo que alteran el panorama celular en el SD con relevancia terapéutica.